Karakterimiz Sena, liseye yeni başlamış utangaç bir gençtir.Sena, hayatı boyunca sürekli zorbalığa uğradığı için kaçmaya alışkındır. Bir gün okul Amerikan futbol takımının kaptanı Hiruma, bazı zorbalardan kaçarken Sena'nın inanılmaz çevikliğine ve hızına tanık olur.Sena'yı okul takımı Devil Bats'in koşucusu olmasını planlar. Değerli yıldız oyuncusunu rakip oyuncu toplayıcılardan korumak için Sena'yı "takım sekreteri" olarak görevlendirir ve ona kimliğini gizlemek için ona yüzünün görünmediği bir kask ve "Eyeshield 21" takma adını verir.

Devil Bats, Japonya'nın en iyi futbol takımlarının katıldığı ve "Eyeshield 21" 'in başı çekeceği yıllık bir turnuva olan Christmas Bowl'a gidecektir.Serimizde, Devil Bats’ın Christmas Bowl'u kazanıp kazanamaycaklarını ve Sena’nın, çekingen, cılız bir birinci sınıftan all-star bir oyuncuya dönüşüp dönüşemeyeceğini öğreneceğiz.